Åpningssekvensen til Drugstore Cowboy viser oss den slitne, men tiltalende Bob Hughes: narkoman og romantisk martyr. Bob ligger i en ambulanse på vei til sykehuset, og vi vet ikke hva som feiler ham. Tiden i ambulansen danner filmens ytre ramme, og tilbakeblikkene gir oss en beskrivelse av hovedpersonens liv fram til ulykken.
Sammen med kona Dianne, kameraten Rick og hans kjæreste, fordriver Bob dagene med å raide sykehus og apotek for piller i alle farger og fasonger. De går for eksempel inn på apoteket hver for seg, hvorpå en av dem trekker til seg oppmerksomhet ved å lage kvalm. "Most people don't know how they're gonna feel from one moment to the next. But a dope fiend has a pretty good idea. All you gotta do is look at the labels on the little bottles." Sitatet er beskrivende for vennegjengens mentalitet, og Drugstore Cowboy gir et realistisk bilde av den faktiske attraksjonen ved å bruke narkotika.
Etter at Ricks kjæreste dør av en overdose bestemmer Bob seg for å kutte ut dopet. Han forlater Dianne og Rick, får seg jobb som fabrikkmaskinist og begynner på en metadonkur. Slik kommer han i kontakt med Fader Murphy, som i sin tid var ansvarlig for å introdusere Bob til stoff. Bruken av William S. Burroughs som Fader Murphy er effektfull. Forfatteren av "Naked Lunch" er velkjent for sin liberale holdning til narkotika. I Drugstore Cowboy spiller han egentlig bare seg selv, og meningene til Fader Murphy samsvarer med Burroughs’ egne.
Filmen er basert på en selvbiografisk roman av den da narkotikadømte James Fogle, som selv var sprøytemisbruker og ungdomskriminell. Van Sant unngår å skildre livet som dopmisbruker som et helvete, men gir heller en noe nøktern, drømmende og til tider romantisk fremstilling av livet som junkie. Dette kan forklares ut ifra Van Sants fordomsfrie måte å skildre outsidere på.
Drugstore Cowboy er Van Sants gjennombruddsfilm, og var med på å starte bølgen av amerikanske independentfilmer på 1990-tallet. Filmen skriver seg inn i rekken av såkalte outlaw roadmovies som Bonnie and Clyde (1967) og Easy Rider (1969, Cin h-01), filmer hvor heltene er kriminelle, men ikke ønsker noen noe vondt. Som i ovennevnte filmer har helten i Drugstore Cowboy en svakhet som fører til hans undergang, i dette tilfellet er det Bobs dopmisbruk.